Здоровая печень

Справочник болезней печени и лекарств к ним

Печень - фильтр организма, её клетки берут на себя все яды, токсины, продукты распада, подвергая себя постоянной опсности разрушения. Заботьтесь о её сохранности.

Daclahep (даклатасвир)

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

Противовирусное средство.

Код ATX: J05AX14.
Даклатасвир – это ингибитор вирусного (вируса гепатита С) белка
NS5A, который используется при репликации вируса гепатита С
внутри клеток печени (гепатоцитов) и, таким образом, препятствует
поступлению вируса из зараженных гепатоцитов в кровь. Благодаря
такому действию, удается предотвратить распространение вируса в
организме.

СОСТАВ ПРЕПАРАТА DACLAHEP

Daclahep выпускается в виде таблеток, содержащих 60 мг действующего вещества.

Действующим веществом является Даклатасвир.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ


Фармакодинамика:
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С
(ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая
вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка
5A(NS5A),многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом
подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.
На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что
даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать
структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A.

Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации
вируса гепатита С генотипов 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 %
снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных.

При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50даклатасвира варьируют от 0,001 до
1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир
ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1)при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у
инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг
приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при
совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными
ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B.
Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного
эффекта.

Резистентность в культуре клеток:

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1 -6, были выделены в
клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка
NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и
Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a.
Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 < 1 нМ
для L31V, Y93H) для генотипа1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для
Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами
возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях:
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными
заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир
В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+Асунапревир была
снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 b с исходными заменами NS5A L31и/или Y93H. 40 %
(48/119) пациентов с заменами No5А L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа
(УВО12) по сравнению с 93 % (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная
распространенность замен NS5А L31 и Y93H составляла 14 %; 4 % - для L31 отдельно, 10 % - для Y93H
отдельно и 0,5 % - L31 + Y93H.
Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16 % была только L31,у 38
% - только Y93H и у 2 % - L31 + Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин
Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42
пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42
пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов
наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M
и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A- L31M на
исходном уровне).

Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и
пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального
приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа
и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax)
даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч)
составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83)
нг/мл.

Всасывание:
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1 -2 часа после
приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень
даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в
сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и
здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали,
что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P- gp).Абсолютная биодоступность препарата
составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60
мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров
около 50 %) снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23% .
Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял
концентрацию препарата в крови.

Распределение:
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата
составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и
составляет 99%.

Метаболизм:
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A,
при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата.
Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение:
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого
радиоактивным углеродом С14 (*14C+- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в
неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период
полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали
даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг *13C, 15N+-даклатасвира,
общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс
креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15
мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно.
У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа,
наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной
функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения неявляется клинически.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая
цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:
- с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;
- с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита
генотипа 1;
- с препаратом софосбувир для пациентов с вирусом гепатита 1-6.

ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует
применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к
изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА ДАКЛАТАСВИР

 
•      Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
•      Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов       препарата;
•      В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации
даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
-      антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
-      системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
-      растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum));
•      Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при
применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра);
•      При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир
и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих
препаратов;
•      Беременность и период лактации;
•      Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В
исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные
терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на
внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз
(крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения Даклатасвиром и в течение пяти недель после его завершения.

 Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно,
проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклатасвир кормление грудью следует прекратить.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты,
поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей
рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у
женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна
начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на
протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.  
В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность.
При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов
предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных
противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами,
возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:  

 
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза Даклатасвира составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.
Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1).
Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение
хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.

Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано.
Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с
соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови
пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой  степенью
вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log10 от предыдущего уровня.

Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту  следует
принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии.
Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата,  пациенту
следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с
исходной схемой терапии.
 
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
 
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых
изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при
декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.
 
Сопутствующая терапия
Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4).
Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного
применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (использовать таблетку 30 мг; не  следует
разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и
другие формы взаимодействия»). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов
изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.
 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

 
Препарат Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует
ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до  начала
терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира,
пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
 
Как и все лекарственные средства Даклатасвир может вызывать побочные эффекты (не у всех).  
При принятии препарата Даклатасвир в сочетании с софосбувиром (с или без рибавирина) были
зарегистрированы следующие побочные эффекты:
 
Очень часто (может возникать более, чем у 1 из 10 пациентов)
•     головная боль, тошнота, усталость
 
Часто (может провляться менее, чем у 1 из 10 пациентов)
•     снижение аппетита,
•     плохой сон
•     мигрень
•     головокружение
•     одышку
•     зуд, сухость кожи, необычная потеря или истончение волос, сыпь
•     диарея, боли в верхней половине живота, запор, вздутие живота желудка или кишечника, жжение
изжога, рвота
•     кашель, заложенность носа, сухость во рту
•     боли в суставах, боли в мышцахх (не при физической нагрузке)
•     депрессия, беспокойство, раздражительность
•     анемия
 

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА

Препарат Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии.
Препарат применяется по одной таблетке  в день в установленной дозе 60 мг в утреннее время. Таблетку  нельзя разжевывать или вскрывать, необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды.
Прием лекарства не зависит от времени приема пищи и может осуществляться, как во время еды, так и
после.
 
Курс лечения должен устанавливать врач. Он же устанавливает дозу, проводит ее корректировку, если
параллельно принимаются другие препараты, мешающие действию препарата Даклатасвир.
 
Препарат всегда должен применяться в комплексе с другими лекарственными средствами, например:
рибавирином, Совальди (софосбувир), пэгинтерфероном альфа. Курс лечения может продолжаться от 12 до 24 недель и устанавливается лечащим врачом, в зависимости от особенностей протекания заболевания у пациента.
 
Если во время курса терапии с применением даклатасвира появились побочные эффекты 1 и 2 степени
тяжести, следует продолжить прием препарата в обычном режиме. При осложнениях высокой степени
тяжести или неэффективности лечения курс необходимо прервать.
 
Корректировка дозы не требуется у людей, достигших 65-летнего возраста, у пациентов с почечной,
печеночной недостаточностью и циррозом печени.
 
Даклатасвир не используется для лечения детей, так как нет полных данных о его влиянии на детский
организм.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после
завершения терапии Даклатасвиром.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение,
нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЕ отмечались при использовании
схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации
внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

При температуре не выше 30 °С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

СРОК ГОДНОСТИ:


2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке

Задать вопрос специалисту
Прозоров Илья Абрамович

Прозоров Илья Абрамович

Врач-инфекционист, гепатолог.

Позвоните или напишите в вайбере или вотсапе. Илья Абрамович обязательно ответит вам.

8 912 893-24-24